Năm Hồng Vũ thứ 13 (1380), nhà Minh cử Phó Hữu Đức, Lam Ngọc và Mộc Anh tấn công vào tàn dư nhà Nguyên tại khu vực Tây Nam do Lương Vương Ba Táp Lạt Ngõa Nhĩ Mật (Basalawarmi) và thế lực Đoàn Thị thống trị.

Năm Hồng Vũ thứ 15 (1382), quân Minh công phá được Vân Nam, Lương Vương tự sát, gia tộc Đoàn Thị bị Phó Hữu Đức và Lan Ngọc bắt giải về Nam Kinh, chính thức giải phóng toàn bộ Vân Nam hành tỉnh. Trên cơ sở kế tục chế độ thổ ty dưới thời Nguyên, nhà Minh tiếp tục duy trì thế lực thổ ty, đồng thời tiến hành đưa quân vào đồn trú, thiết lập lưu quan, thi hành chính sách cải thổ quy lưu.

Năm Vĩnh Lạc thứ 11 (1413), một phần Vân Nam được tách ra, cùng với một phần đông nam Tứ Xuyên và phía nam Hồ Quảng thành lập tỉnh Quý Châu.